DAPAGLIFOZINA: UMA NOVA PANACÉIA?

Autor: Carlos Antonio Moura

Data: 09 de abril de 2026

Mulher, 71 anos, vem a consulta e familiares questionam sobre iniciar o uso de dapaglifozina. No momento assintomática, exceto por dor em queimação em pés. A paciente é diabética insulino-dependente, com retinopatia diabética, bexiga neurogênica e polineuropatia axonal diabética, doença renal crônica estágio III-A, histórico de doença arterial coronariana com colocação de stent há 8 anos e passado de dois AVCs isquêmicos com sequela motora em dimídio direito, déficit cognitivo menor, transtorno de humor não caracterizado e osteoporose em coluna lombar. No momento em uso regular de valsartana, anlodipino, rosuvastatina, aspirina, metformina, insulina, escitalopram, denosumabe e suplementação de cálcio com vitamina D.

Considerando a situação acima, você prescreveria a dapaglifozina? 

a) Sim

b) Não

O PAPEL DO Cotransportador Sódio-Glicose 2 (Sodium-Glucose Cotransporter-2 – SGLT-2)

A SGLT-2 é uma proteína localizada predominantemente no túbulo contorcido proximal (segmento S1). Sua função é reabsorver glicose filtrada no glomérulo acoplada ao sódio, utilizando o gradiente eletroquímico gerado pela Na⁺/K⁺-ATPase basolateral. Ela é responsável por cerca de 90% da reabsorção de glicose no néfron.

Você pode estar se perguntando: se tem a SGLT-2, deve haver a SGLT-1. E há! A SGLT-1, localizada mais distalmente no túbulo proximal (segmento S3), possui alta afinidade e baixa capacidade, sendo responsável pelos 10% restantes da reabsorção de glicose. Enquanto a SGLT-2 é eficiente para grandes cargas de glicose, a SGLT-1 atua “resgatando” o que passou.

No frigir dos ovos, o cotransportador, como o nome diz, atua sobre dois alvos: o sódio e a glicose. Naturalmente que para tratar diabetes o foco central seria aumentar a glicosúria e, com isso, reduzir a glicemia. Mas um “efeito paralelo” esperado é a natriurese e, com isso, redução da retenção hidrossalina, o que é um benefício para todos que precisam ver reduzida a pressão hidrostática como nefropatas e cardiopatas.

Mas não é só isso. É mais do que controle volêmico e glicêmico, é regulação concreta da filtração glomerular. O feedback túbulo-glomerular é um mecanismo de autorregulação renal mediado pela mácula densa. Ele detecta a concentração de sódio e cloro no túbulo distal. Quando há aumento de entrega de NaCl à mácula densa – se bloquearmos a SGLT-2 há aumento nesta entrega –, ocorre vasoconstrição da arteríola aferente, reduzindo a taxa de filtração glomerular (TFG). Quando há redução de NaCl, ocorre vasodilatação aferente e aumento da TFG. Esse mecanismo mantém a estabilidade da filtração glomerular.

A redução da TFG pode parecer um contrassenso, mas processo similar ocorre com o IECA. A redução da TFG representa uma redução da pressão intraglomerular com benefícios concretos, dentre eles redução de proteinúria e nefroproteção.

Estudo DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure)

O estudo DAPA-HF, publicado no New England Journal of Medicine em 2019, foi o primeiro grande ensaio clínico de um fármaco para diabetes a avaliar desfechos em insuficiência cardíaca, demonstrando benefícios independentes do status glicêmico. Foram randomizados 4744 pacientes com insuficiência cardíaca classe II–IV da NYHA e fração de ejeção ≤40% para dapaglifozina 10 mg/dia ou placebo, além da terapia padrão. Nesse estudo cerca de 45% não tinham diabetes tipo 2.

O desfecho primário foi composto por piora da insuficiência cardíaca (hospitalização ou visita urgente com terapia intravenosa) ou morte cardiovascular. Em mediana de 18,2 meses, ocorreu em 16,3% no grupo dapaglifozina versus 21,2% no placebo (HR 0,74). Houve redução de piora da insuficiência cardíaca (10,0% vs 13,7%; HR 0,70), morte cardiovascular (9,6% vs 11,5%; HR 0,82) e mortalidade por todas as causas (11,6% vs 13,9%; HR 0,83).

O NNT para o desfecho primário foi de aproximadamente 21 em 18 meses, e de 15 para melhora clínica relevante no KCCQ. Os benefícios foram consistentes com e sem diabetes, com melhora de sintomas, função física e qualidade de vida aos 8 meses.

O efeito clínico surgiu precocemente, com separação inicial das curvas nos primeiros meses. A incidência de eventos adversos, incluindo depleção volêmica, disfunção renal e hipoglicemia, foi semelhante entre os grupos, confirmando bom perfil de segurança.

Estudo DAPA-CKD (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease)

Publicado no New England Journal of Medicine em 2020, este foi o primeiro grande ensaio clínico randomizado a demonstrar benefício de um inibidor de SGLT2 em doença renal crônica independentemente de diabetes. Incluiu 4304 pacientes com TFGe entre 25 e 75 ml/min/1,73 m² e albuminúria de 200 a 5000 mg/g; 67,5% tinham diabetes tipo 2 e 14,5% TFGe <30. Todos usavam IECA ou BRA, salvo intolerância. Foram excluídos, entre outros, diabetes tipo 1, doença policística, nefrite lúpica, vasculite ANCA e uso recente de imunoterapia renal.

Os participantes receberam dapaglifozina 10 mg/dia ou placebo. O desfecho primário foi composto por queda sustentada ≥50% da TFGe, doença renal terminal ou morte renal/cardiovascular. O estudo foi interrompido precocemente por eficácia após mediana de 2,4 anos.

O desfecho primário ocorreu em 9,2% versus 14,5% (HR 0,61; NNT 19). Para o desfecho renal composto, o HR foi 0,56. Houve também redução de morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca (HR 0,71) e da mortalidade por todas as causas (HR 0,69).

As curvas se separaram a partir do 4º mês, com benefício precoce e sustentado. Os efeitos foram consistentes com e sem diabetes, e o perfil de segurança foi favorável.

Estudo DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events–Thrombolysis in Myocardial Infarction 58)

Publicado no New England Journal of Medicine em 2019, o DECLARE-TIMI 58 foi o maior ensaio clínico de desfechos cardiovasculares com um inibidor de SGLT2, incluindo mais de 17.000 pacientes com diabetes tipo 2 acompanhados por mediana de 4,2 anos. Foram randomizados 17.160 pacientes com diabetes tipo 2, com ou em risco de doença cardiovascular aterosclerótica, para dapagliflozina 10 mg ao dia ou placebo. Destaca-se que 59,4% não tinham doença cardiovascular estabelecida, representando uma população de prevenção primária.

O estudo teve dois desfechos primários: MACE (morte cardiovascular, infarto ou AVC) e o composto de morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca. A dapagliflozina foi não inferior ao placebo para MACE (8,8% vs 9,4%; HR 0,93), mas reduziu o desfecho composto de morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca (4,9% vs 5,8%; HR 0,83), principalmente por redução de 27% na hospitalização por insuficiência cardíaca (HR 0,73).

Houve também redução em desfecho renal secundário (4,3% vs 5,6%; HR 0,76). O NNT para prevenir morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca foi de aproximadamente 111 em 4,2 anos. A mortalidade por todas as causas foi semelhante entre os grupos (6,2% vs 6,6%; HR 0,93).

Os benefícios foram consistentes em diversos subgrupos, independentemente de doença cardiovascular prévia, com destaque para a prevenção de insuficiência cardíaca, inclusive em pacientes sem história prévia. As curvas de eventos se separaram precocemente e continuaram a divergir ao longo do seguimento, com benefício clínico já nos primeiros meses de tratamento.

Estudo DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients with Preserved Ejection Fraction Heart Failure)

O estudo DELIVER, publicado no New England Journal of Medicine em 2022, demonstrou os benefícios da dapaglifozina em pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção levemente reduzida ou preservada, preenchendo uma importante lacuna terapêutica. Foram randomizados 6263 pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção acima de 40% para receber dapaglifozina 10 mg ao dia ou placebo, além da terapia usual. Incluíram-se pacientes com pelo menos 40 anos, insuficiência cardíaca estabilizada (com ou sem diabetes), evidência de doença estrutural e níveis elevados de peptídeos natriuréticos.

O desfecho primário foi composto por piora da insuficiência cardíaca (hospitalização não planejada ou visita urgente) ou morte cardiovascular. Em mediana de 2,3 anos, ocorreu em 16,4% no grupo dapaglifozina versus 19,5% no placebo (HR 0,82). A piora da insuficiência cardíaca ocorreu em 11,8% versus 14,5% (HR 0,79), e morte cardiovascular em 7,4% versus 8,3% (HR 0,88).

O NNT para prevenir um evento primário foi de aproximadamente 33 em 2,3 anos. O total de eventos de piora da insuficiência cardíaca e morte cardiovascular também foi menor com dapaglifozina (razão de taxa 0,77). Houve ainda melhora sintomática, com ganho no escore do KCCQ aos 8 meses.

Os resultados foram consistentes independentemente da fração de ejeção (inclusive ≥60%) e da presença de diabetes, sem heterogeneidade entre subgrupos, sugerindo benefício em todo o espectro da fração de ejeção. O efeito clínico surgiu precocemente e se manteve ao longo do seguimento, com perfil de segurança semelhante ao placebo.

Em conjunto com o DAPA-HF, o estudo demonstra que a dapaglifozina reduz o risco de piora da insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular em pacientes ao longo de todo o espectro da fração de ejeção, independentemente da presença de diabetes tipo 2.

Tabela 1 – Resumo dos 4 principais estudos da DAPA em pacientes não necessariamente diabéticos.

Nem tudo são flores... 

Os eventos adversos mais comuns associados aos inibidores de SGLT2 identificados nos estudos pivotais e confirmados em dados de vida real incluem infecções genitais micóticas (o mais frequente), cetoacidose diabética (rara, mas grave), depleção de volume e, especificamente para canagliflozina, amputações de membros inferiores (não confirmado para outros agentes da classe).

Uma meta-análise com 71.553 participantes mostrou que os inibidores de SGLT2 aumentam:

·       Infecção genital: RR 3,56

·       ITU: RR 1,06

·       Cetoacidose diabética (CAD): RR 2,23

·       Depleção de volume: RR 1,14

As infecções genitais micóticas são as mais comuns (até 10% em mulheres; 2–3% em homens), relacionadas à glicosúria, mas foram facilmente reduzidas com higiene local (duas vezes ao dia).

A cetoacidose diabética é rara (~0,2%), podendo ser euglicêmica (até 1/3 com glicemia <200 mg/dL) e tem como fatores de risco uso de insulina, cirurgia de médio-grande porte, jejum, dieta low carb, desidratação e álcool.

A gangrena de Fournier é extremamente rara. Dados da FDA identificaram 55 casos entre 2013–2019 com iSGLT2, mas ensaios clínicos (69.573 pacientes) mostraram incidência muito baixa (3 vs 6 casos), sem diferença significativa em grandes coortes.

No programa CANVAS (com canagliflozina), houve aumento de:

·       Amputações (principalmente pododáctilos/metatarsos)

·       Fraturas

Esse sinal não foi reproduzido no estudo CREDENCE nem com outros iSGLT2. O risco de amputação foi maior em pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica (RR 1,44 vs 0,96).

Tabela 2 – Resumo dos principais eventos adversos associados com iSGLT2

Conclusão

Parece que os benefícios da dapaglifozina (e talvez da classe dos iSGLT2 como um todo) são incontestes e de grande peso clínico. Paralelamente, parece que os eventos adversos são leves e, mesmo os potencialmente graves, são raros e, por vezes, associados a sobreposição de outros gatilhos.

Todavia, na prática clínica, não é incomum esses “gatilhos” ocorrerem bem como os "benefícios incontestes" não se aplicarem literalmente ao caso em questão.

O fato de a higiene limitar a ocorrência de infecção micótica deve levar em consideração que certas populações podem ter limitação funcional para este asseio, especialmente pacientes neuropatas e idosos, combinação não infrequente de encontrarmos nos consultórios.

No Brasil, o nome "panaceia" refere-se a uma planta conhecida cientificamente como Solanum cernuum e popularmente chamada de "braço-de-preguiça". Espero que a "preguiça" em analisar individualmente cada caso não transforme a "panacéia" em carrasca de Asclépio.

Mulher, 71 anos, vem a consulta e familiares questionam sobre iniciar o uso de dapaglifozina. No momento assintomática, exceto por dor em queimação em pés. A paciente é diabética insulino-dependente, com retinopatia diabética, bexiga neurogênica e polineuropatia axonal diabética, doença renal crônica estágio III-A, histórico de doença arterial coronariana com colocação de stent há 8 anos e passado de dois AVCs isquêmicos com sequela motora em dimídio direito, déficit cognitivo menor, transtorno de humor não caracterizado e osteoporose em coluna lombar. No momento em uso regular de valsartana, anlodipino, rosuvastatina, aspirina, metformina, insulina, escitalopram, denosumabe e suplementação de cálcio com vitamina D.

Considerando a situação acima, você prescreveria a dapaglifozina? 

a) Sim

b) Não

REFERÊNCIAS:

1.     Lin DS, Lee JK, Chen WJ. Clinical adverse events associated with sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors: a meta-analysis involving 10 randomized clinical trials and 71 553 individuals. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(7):2133–2145.

2.     Braunwald E. Gliflozins in the management of cardiovascular disease. N Engl J Med. 2022;386(21):2024–2034.

3.     Brown E, Heerspink HJL, Cuthbertson DJ, Wilding JPH. SGLT2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists: established and emerging indications. Lancet. 2021;398(10296):262–276.

4.     Rangaswami J, Bhalla V, de Boer IH, et al. Cardiorenal protection with the newer antidiabetic agents in patients with diabetes and chronic kidney disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2020;142(17):e265–e286.

5.     Zelniker TA, Braunwald E. Clinical benefit of cardiorenal effects of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors: JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol. 2020;75(4):435–447.

6.     American Diabetes Association Professional Practice Committee. Pharmacologic approaches to glycemic treatment: standards of care in diabetes—2026. Diabetes Care. 2026;49(Suppl 1):S125–S143.

7.     Bersoff-Matcha SJ, Chamberlain C, Cao C, Kortepeter C, Chong WH. Fournier gangrene associated with sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors: a review of spontaneous postmarketing cases. Ann Intern Med. 2019;170(11):764–769.

8.     Kittipibul V, Cox ZL, Chesdachai S, et al. Genitourinary tract infections in patients taking SGLT2 inhibitors: JACC review topic of the week. J Am Coll Cardiol. 2024;83(7):728–739.

9.     Li CX, Liu TT, Zhang Q, et al. Safety of sodium-glucose transporter 2 (SGLT-2) inhibitors in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of cohort studies. Front Pharmacol. 2023;14:1123456.

10.   Douros A, Lix LM, Fralick M, et al. Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors and the risk for diabetic ketoacidosis: a multicenter cohort study. Ann Intern Med. 2020;173(6):417–425.

11.   Shin H, Paik JM, Everett BM, et al. Comparative effectiveness of individual sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors. JAMA Intern Med. 2025;185(3):345–354.

12.   Wang Y, Qin Y, Zhang J, et al. Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors and diabetic ketoacidosis in T2DM patients: an updated meta-analysis and a Mendelian randomization analysis. Clin Pharmacol Ther. 2025;117(2):389–399.

13.   Li CX, Liang S, Gao L, Liu H. Cardiovascular outcomes associated with SGLT-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs in patients with type 2 diabetes: a real-world systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2021;16(8):e0254065.